Одна из особенностей композиции романа — так называемое «рамочное повествование». Общая сюжетная канва служит как бы обрамлением для многочисленных вставных новелл. Однако в романе Метьюрина внимательный читатель уловит абсолютную последовательность общего сюжета, в котором автор ни на секунду не теряет нить сквозного рассказа и сквозного замысла.

Действие начинается осенью 1816 г. в Ирландии, в графстве уиклоу, куда студент дублинского Тринити Колледжа Джон Мельмот приезжает, дабы навестить своего умирающего дядю, а проще говоря, вступить во владение его поместьем. Дядя умирает, однако, в завещании, помимо чисто практических пунктов, оказываются и еще два, свойства мистического: первый — уничтожить висящий в кабинете портрет с подписью «Дж. Мельмот, 1646»; второй — найти и сжечь рукопись, хранящуюся в одном из ящиков бюро. Так впервые сталкивается Джон Мельмот со своим легендарным предком, получившим прозвище Мельмота-скитальца. Разумеется, здесь прочитывается и парафраз на тему Агасфера, «вечного жида», и мотив «севильского обольстителя» Дон-Жуана, и Мельмота-скитальца можно было бы назвать «ирландским искусителем», ибо именно искусу, который будет он предлагать людям, встретившимся ему на пути, людям, с кем будет сводить его судьба, и посвящены все сюжеты романа. Метьюрин как бы «совместил» в рамках одного героя и Фауста, и Мефистофеля.

Итак, молодой Мельмот находит и прочитывает рукопись, принадлежащую, как выясняется, некоему англичанину, Стентону, первому из героев романа, встретившему на своем пути странного и грозного демона Мельмота-скитальца. А прочитав в тиши дядиного кабинета мучительную и страстную исповедь Стентона, Джон срывает со стены портрет своего предка и, разорвав его на клочки, бросает в огонь. Но ночью тот является к нему со словами: «Что же, ты меня сжег, только такой огонь не властен меня уничтожить. Я жив, я здесь, возле тебя». Страшная буря обрушивается на дом Мельмота, стоящий на самом берегу над обрывом к морю. В этой буре Мельмоту вновь является его демонический предок. Тонущего в волнах Мельмота спасает испанец Монсада. Наутро он рассказывает ему свою повесть — это первая вставная новелла «Рассказ испанца». История пребывания в монастыре, где его хотели заставить постричься в монахи. Его сопротивление этому, его преследование монастырской братией. Здесь многое смешано и соединено: таинственные странствия по монастырским подвалам в поисках спасения; гневные инвективы, направленные против фарисейства и сатанинской жестокости Церкви и Инквизиции; страшный образ монаха-отцеубийцы, становящегося тайным осведомителем Инквизиции; беспредельное одиночество героя — испанца Алонсо Монсада, вынужденного один на один сражаться «с теми змеями, которые… зачаты одиночеством человека… и ежечасно рождаются у него в сердце»; рассказ о замурованных влюбленных — дань Мэтьюрина традиции «литературы ужаса», от которого стынет кровь в жилах; и многое другое. Но над всем этим — явление Искусителя — сначала в монастыре, затем уже в тюрьме Инквизиции. Человека, для которого не существует ни запоров, ни запретов. Человека, рассказывающего о своих встречах с историческими личностями, жившими в прошлом веке… Герой, воспользовавшись пожаром, охватившим тюрьму, бежит. Он попадает в дом, где живет семья крещеного еврея дона Фернана де Нуньеса, затем бежит и оттуда, оказываясь в итоге в подземелье, где его находит старец, еврей Адония. Накормив и напоив беглеца, выслушав его рассказ, Адония предлагает ему стать у него писцом. Адония, у которого есть в прошлом своя роковая тайна, который тоже способен прозревать и прошлое и будущее, показывает Алонсо рукопись, содержащую «историю тех, чьи судьбы связаны теперь с твоей — цепью дивной, незримой и неразрывной». Эта история — «повесть об индийских островитянах». История любви Мельмота-скитальца, единственной во всю его жизнь любви — к девушке с далекого острова, наивной, простодушной и прекрасной. Если в истории испанца Алонсо прочитывается парафраз повести Дидро «Монахиня», то в образе Иммали несомненно угадывается вольтеровский Гурон, его «простодушный». На острове, где она живет в полном одиночестве, появляется человек, которого автор называет «чужестранец». Он рассказывает Иммали о дальних странах, о городах… Искуситель — и простодушный. Но уходит он от нее «по водам». Вновь — сочетание в пределах одного образа: богохульника и Богоискателя, Фауста и Мефистофеля, Христа и Сатаны. Сочетание, разумеется, с точки зрения всяческой ортодоксии, кощунственное, проявление небывалого вольнодумства (примечательно, что Мэтьюрин был не только писателем, но при этом еще и священнослужителем. Любопытный парадокс — священник и богохульник в одном лице). В рукописи вдруг, промельком, встречается упоминание Стентона — таким образом, связывая воедино все сюжеты, соединяя в «единую цепь» истории всех искусов Мельмота-скитальца в некий образ единого великого Искуса, неназываемого (ни разу во всем романе не обозначенного словом, он всегда либо произносится на ухо, либо подразумевается). Как говорит Монсада, «все мы — только зерна четок, нанизанных на одну и ту же нить». Искус возвращающегося к Иммали Мельмота — в его рассказах о цивилизованном мире, в тех картинах чудовищной безнравственности, что царит в нем. Дикарка Иммали — его полюбила! «Тебя! Это ты научил меня думать, чувствовать, плакать». До встречи с Мельмотом она ничего этого не знала. Происходит их обручение — без свидетелей, только дикая природа и лунный свет. После этого Мельмот исчезает. Больше он никогда не приезжал на этот остров.

Прошло три года, и мы встречаем Иммали в Испании, под именем Исидоры, дочери богатого купца и негоцианта дона Франсиско де Альяга. Но однажды ночью, при свете луны, ей вновь является Мельмот. «Печальный демон, дух изгнанья», он говорит своей возлюбленной: «Мне поручено попирать ногами и мять все цветы, расцветающие как на земле, так и в человеческой душе… все, что попадается на моем пути». Мельмот, таким образом, приобретает черты обреченного на странствия и вечные скитания, мучителя и мученика одновременно. Сатана и спаситель в одном лице. Разочарованный и пресыщенный, познавший тайну жизни и смерти, ничтожество рода людского и тщету всего сущего, и, вследствие этого знания, возвысившийся над миром. Мэтьюрин о Мельмоте: «Для него на свете не могло быть большего чуда, чем его собственная жизнь, а та легкость, с которой он переносился с одного конца земли на другой, смешиваясь с населявшими её людьми и вместе с тем ощущая свою отделенность от них, подобно усталому и равнодушному к представлению зрителю, который бродит вдоль рядов огромного партера, где он никого не знает…» Венчание Исидоры-Иммали и Мельмота происходит в старом монастыре, ночью, однако рука священника, совершавшего обряд, «была холодна, как рука смерти».

Следующая глава застает нас на постоялом дворе, где заночевал дон Франсиско, отец Исидоры, направляющийся домой. Он встречает там незнакомца, читающего ему некую рукопись: «Повесть о семье Гусмана». Историю трагедии одной семьи, её возвышения и падения, богатства и нищеты. В самый страшный час перед отцом семьи Вальбергом является искуситель, «Враг рода человеческого», и «глаза его издают такой блеск, какого люди вынести не в силах». Но спасение приходит неожиданно с другой стороны, а искус Вальберг, даже ценой голодной смерти своих детей, преодолевает. Рассказ окончен. Дон Франсиско погружается в сон, а, пробудившись, обнаруживает в комнате человека. «Странный гость» проявляет неожиданное знание судьбы Вальберга и его семьи, хотя его не было в комнате в момент чтения рукописи. А прощаясь, говорит: «Мы увидимся с вами сегодня вечером». Так и происходит. В пути дон франсиско встречает загадочного незнакомца. Укрывшись в уединенной харчевне от непогоды, они остаются вдвоем, и «странный гость» предлагает вниманию купца свой рассказ: «Повесть о двух влюбленных». На сей раз действие происходит в Англии. Эпоха Реставрации Стюартов, вторая половина XVII  в. Старинный род Мортимеров из графства Шропшир. Легенды о славном прошлом, о служении королевскому дому. Любовь оставшихся в живых потомков сэра Роджера Мортимера, двоюродных брата и сестры: Джона Сендела — воина, героя, при этом — ангелоподобного юноши, и красавицы Элинор; история их трагедии, их несостоявшейся свадьбы, их разлуки, и снова встречи, когда Джон уже безумен, а Элинор служит ему сиделкой. Они очень бедны. В этот момент незнакомец, рассказывающий дону Франсиско эту историю, неожиданно сам возникает в собственном повествовании: «Именно в это время… мне и довелось познакомиться с… я хотел сказать, именно в это время некий приезжий, поселившийся неподалеку от той деревушки, где жила Элинор, несколько раз встречал их обоих…» Искус вновь не выражен в словах, только священник, появившийся чуть позже, «сразу же понял, сколь ужасен был их разговор». Однако потом священник рассказывает Элинор, что в разговаривавшем с нею человеке он узнал «ирландца по имени Мельмот», с которым был знаком когда-то, с кем перестал встречаться, поняв, «что это человек, предавшийся дьявольскому обману, что он во власти Врага рода человеческого»; какое-то время тому назад он сам был свидетелем его кончины и перед смертью тот ему сказал: «Я повинен в великом ангельском грехе: я был горд и слишком много возомнил о силе своего ума! Это был первый смертный грех — безграничное стремление к запретному знанию!» И вот — этот человек жив…

Но затем незнакомец начинает рассказывать дону Франсиско… его собственную историю, предупреждая: «…не теряйте ни минуты, спешите спасти вашу дочь!» Но купец не поспешил… История Исидоры завершает повествование. Никто не знает, что она стала «тайной женой» Мельмота. Никто не знает, что она ждет ребенка. И вот приезжают её отец и жених. Во время бала Мельмот делает попытку бегства. Тщетно. На их пути встает брат Исидоры. Убив его, Мельмот бежит один, проклиная тех, кто оказывается свидетелями этой сцены. Участь Исидоры ужасна. У нее рождается дочь, однако «жену колдуна и их проклятого отпрыска» передают «в руки милосердного и святого судилища Инквизиции». Приговор — разлука с дочерью. Ночью, в камере, девочка умирает. На смертном одре Исидора рассказывает священнику, что к ней ночью являлся Мельмот. Вновь искус — вновь непроизнесенный.

На этом испанец Монсада заканчивает свой рассказ. И тут перед ним и Джоном Мельмотом возникает сам герой, Скиталец: «Твой предок вернулся домой… скитания его окончены!.. Тайну предназначения моего я уношу с собой… Я сеял на земле страх, но — не зло. Никого из людей нельзя было заставить разделить мою участь, нужно было его согласие, — и ни один этого согласил не дал… Ни одно существо не поменялось участью с Мельмотом-скитальцем. Я исходил весь мир и не нашел ни одного человека, который, ради того чтобы обладать этим миром, согласился бы погубить свою душу. Ни Стен-сон в доме для умалишенных, ни ты, Монсада, в тюрьме Инквизиции, ни Вальберг, на глазах у которого дети его умирали от голода, никто другой…»

Мельмот видит вещий сон о своей смерти. На следующий день только платок, что носил он на шее, нашли на вершине утеса, к которому привели его следы. «Это было все, что осталось от него на земле!»